להלן סקירה של התיאוריות השונות לגורמים לאוטיזם כפי ששיערו החוקרים במשך השנים.
תאוריות מוקדמות לגבי הסיבתיות לאוטיזם – אספרגר טען כי יש בסיס ביולוגי לאוטיזם והוא האמין שיש תפקיד לתורשה. גם קנר סבר שהבסיס ביולוגי, אך גם טען שההורים לילדים אוטיסטים נוטים להיות "לא חמים". השאלה שהוא העלה היא עד כמה עובדה זו תורמת למצב הילדים. בדידות הילדים מגיל צעיר מקשה על ייחוס התמונה כולה לסוג היחסים של ההורים עם הילדים. לכן קנר סבר שילדים אלו נולדו עם חוסר יכולת בסיסית ליצירת קשר רגשי עם אנשים.
למרות שאספרגר וקנר הדגישו את הבסיס הביולוגי, הרעיונות הפסיכואנליטיים בשנות ה–60 של המאה העשרים שהיו משפיעים ביותר באותה תקופה, טענו כי ההורים, בעיקר האימהות, אחראים לאוטיזם של הילדים. ברונו בטלהיים פיתח את התיאוריה כי אמהות קרות, לא מגיבות, יוצרות את האוטיזם.
עד לא מזמן, היה זה שכיח להאשים הורים בבעיות של ילדיהם, כך שהרעיון של בטלהיים לא נראה מוזר. עם השתנות העמדות הפסיכולוגיות נודע שכיוון ההתנהגות של ההורה והילד הוא דו-כיווני ולא חד-כיווני. הגיוני להניח שהורים לתינוק שאיננו מגיב יפתחו תגובות שנראות קרות ומרוחקות. ידוע גם שהורים ומשפחות של ילדים עם אוטיזם חווים לחץ ומתח רב בגלל המוגבלות של הילד. בדרך כלל הילד לא נראה שונה מילד רגיל ולעיתים קרובות הילד נראה נורמלי בחודשים או בשנים הראשונות, עד שההורים מבינים שמשהו לא בסדר. לכן מובן מדוע הורים מתנהגים בדרך המביעה מתח ודאגה.
מן הדברים עולה ששתי גישות עיקריות היו להסגרת הגורם לאוטיזם באמצע שנות האלפיים. הייתה הפרדה בין הגישות שסברו כי האוטיזם טבוע בילד מלידה לבין הגישות שהאמינו כי האוטיזם נובע מטיפול לקוי או טראומה כלשהי.
תאוריות סיבתיות בנות ימינו – עד לשנת 2017 המדענים עדיין לא יודעים בדיוק מה לא בסדר במוח בהפרעות בספקטרום האוטיסטי. עם כל זאת, ברור היום שהגורם הוא נוירולוגי, לא בינאישי. יש גם הוכחות מוצקות לכך שקיים גם גורם תורשתי במקרים רבים. אך בהתחשב בטווח הסימפטומים ורמות החומרה בהפרעות הספקטרום האוטיסטי, סביר לשער שאין גורם נוירולוגי או גנטי אחד.
בכנס IMFAR שנערך בקנדה Thomas Insel ממרכז הבריאות העולמי NIMH/NIH סקר באופן מקיף את המצב. לדבריו, למרות שבשנים האחרונות קבל האוטיזם תשומת לב מקצועית הולכת וגוברת מצד הקהילה המדעית, המקצועית והציבורית הידע עדיין מוגבל. ברור למדענים שזוהי הפרעה התפתחותית מוחית, אבל הם אינם יודעים אילו אזורים במוח מעורבים בכך. הם גם יודעים כי זו לקות גנטית, אבל אינם יודעים לזהות את הגנים בעלי ההשפעה המרבית או את הקשרים ביניהם. למרות הגידול בשכיחות, המדענים לא יודעים להגדיר את ההסבר לכך. החוקרים מודעים לכך כי מדובר באשכול של הפרעות אבל אין להם דרך אחידה וברורה להגדיר את תת הקבוצות השונות שיאחדו את ה"אוטיזמים" לסנדרום אחד משמעותי שהוא הבסיס להתקדמות המחקר.
הגורמים המשוערים כיום להפרעה הם הגורמים הנוירולוגיים והתורשתיים.
בסיס נוירולוגי להפרעות בספקטרום האוטיסטי: העדות לקיומו של בסיס נוירולוגי אצל אנשים בספקטרום באה מהעובדה שיש להם רמה גבוהה של התקפים במוח וחסכים קוגניטיביים. מעבר לכך, מחקרים שלאחר המוות וגם הדמיות נוירולוגיות מצביעים על מספר אזורים במוח שנראים ומתפקדים בצורה שונה. ממצא מעניין במיוחד מדבר על גודל הראש של אנשים עם אוטיזם. מחקרים מראים שמוחם של ילדים צעירים עם אוטיזם גדול יותר מהנורמלי. קנר הצביע על כך שלחלק מהילדים יש ראש גדול יותר. מאז הפך הסימן של ראש גדול יותר לחלק מהסימנים להפרעה. מחקרים מאוחרים מצביעים על כך שלאנשים רבים עם אוטיזם יש בלידה ראש גודל רגיל או אפילו קטן מהממוצע; מוחם גדל באופן פתאומי בשנתיים הראשונות של החיים; לאחר גיל שנתיים, קצב הגידול של המוח מואט ומגיע למקסימום בגיל 4 –5; לאחר גיל 5 בערך הוא חוזר לגודל של ילדים ללא מוגבלות. האבנורמליות בהתפתחות המוח בשנתיים הראשונות משמעותית בגלל שזהו הזמן שבו המוח מתפתח באופן קריטי: רכישת השפה, היכולת לקבל תחושת מודעות עצמית ועיבודי מידע מורכבים.
הבסיס התורשתי להפרעות בספקטרום האוטיסטי: נראה כי המרכיב התורשתי באוטיזם הוא משמעותי מאוד. כשלאחד מבני המשפחה יש אוטיזם, הסיכוי שלעוד בן משפחה יהיה אוטיזם עולה פי 50-200. הסיכוי גבוה בהרבה כשיש לתאום זהה אחד. מעבר לכך, אפילו אם אין אבחנה נוספת של אוטיזם, יש סיכוי רב לאפיונים דומים, אך ברמה שאינה קלינית, כמו מיעוט חברים, עיסוק בתחומי עניין צרים והעדפה לרוטינות. חוקרים עדיין לא זיהו את הגנים המדויקים המעורבים. כנראה שיש מספר גנים האחראים לכך.
גורמים ביולוגיים: ד"ר מנקוטה מבית חולים הדסה עין כרם חוקר את הגורמים להפרעה עוד מתקופת ההתפתחות הרחמית. לדבריו קיימות עדויות שההפרעה האוטיסטית מתחילה להתרחש לנוכחות מצבים דלקתיים במהלך ההיריון, עליה בשיעור הזיהומים הוויראליים כמו גם נוכחות סימני דלקת אחרים כמו אינטרלאוקינים, אינטרפרון גאמא ועוד נמצאו קשורים להתפתחות עתידית של הפרעה על הספקטרום האוטיסטי. ממחקרו עולה שמרבית המקרים של אוטיזם נובעים משילוב של תשתית גנטית בעלת סיכון יתר להתפתחות אוטיזם יחד עם השפעה סביבתית. נמצא שמצבים רפואיים נוספים בהיריון קשורים לסיכון גבוה יותר של הפרעה אוטיסטית מאוחר יותר בילודים אלו. למשל: תת פעילות של בלוטת התריס אצל האם בהריון, סיבוכי הריון למיניהם כגון לידה מוקדמת, רעלת הריון, הפרדות השליה והאטה בגדילה התוך רחמית בעובר. ניסיון מניעה של סיבוכים אלו עשוי להקטין את הסיכון להופעת ההפרעה בילוד. הפרעות תזונתיות מסוימות נמצאו אף הן קשורות להתפתחות של אוטיזם. כגון: רמה נמוכה של ויטמין די, רמה נמוכה של חומצה פולית ועוד.
מן הדברים עולה, שעד היום לא נמצא באופן ברור הגן הגורם לאוטיזם או כל גורמים אחרים אשר עלולים להביא להפרעה זו. אמנם נמצא שיש בסיס נוירולוגי ובסיס גנטי להפרעה. מחקרים רבים נעשים בנושא אבל עדיין לא הגיעו לממצאים מכריעים.
